domingo, mayo 19

Un estudio sugiere que la genética es una causa, no sólo un riesgo, de algunas enfermedades de Alzheimer

Los científicos proponen una nueva forma de entender la genética de la enfermedad de Alzheimer, que permitiría considerar que hasta una quinta parte de los pacientes padecen una forma de la enfermedad de origen genético.

Actualmente, la gran mayoría de los casos de Alzheimer no tienen una causa claramente identificada. La nueva designación, propuesta en un estudio publicado el lunes, podría ampliar el alcance de los esfuerzos para desarrollar tratamientos, incluida la terapia genética, y afectar el diseño de los ensayos clínicos.

También podría significar que cientos de miles de personas sólo en los Estados Unidos podrían, si quisieran, ser diagnosticadas con la enfermedad de Alzheimer antes de desarrollar síntomas de deterioro cognitivo, aunque actualmente no existe ningún tratamiento para las personas en esta etapa.

La nueva clasificación convertiría este tipo de enfermedad de Alzheimer en una de las enfermedades genéticas más comunes en el mundo, afirmaron los expertos médicos.

“Esta reconceptualización que proponemos no afecta a una pequeña minoría de personas”, afirmó el Dr. Juan Fortea, autor del estudio y director de la Unidad de Memoria de Sant Pau en Barcelona, ​​España. “A veces decimos que no conocemos la causa de la enfermedad de Alzheimer”, pero, dice, eso significaría que alrededor del 15 al 20 por ciento de los casos “pueden atribuirse a una causa, y la causa está en los genes”. »

La idea implica una variante genética llamada APOE4. Los científicos saben desde hace tiempo que heredar una copia de la variante aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, y que las personas con dos copias, heredadas de cada padre, tienen un riesgo significativamente mayor.

El nuevo estudio, publicado en la revista Nature Medicine, analizó datos de más de 500 personas con dos copias de APOE4, un grupo significativamente mayor que en estudios anteriores. Les chercheurs ont découvert que presque tous ces patients avaient développé la pathologie biologique de la maladie d’Alzheimer, et les auteurs affirment que deux copies d’APOE4 devraient désormais être considérées comme une cause de la maladie d’Alzheimer, et non simplement comme un factor de riesgo.

Según el estudio, los pacientes también desarrollaron la enfermedad de Alzheimer relativamente jóvenes. A los 55 años, más del 95 por ciento tenían marcadores biológicos asociados con la enfermedad. A los 65 años, casi todos tenían niveles anormales de una proteína llamada amiloide que forma placas en el cerebro, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer. Y muchos comenzaron a desarrollar síntomas de deterioro cognitivo a los 65 años, más jóvenes que la mayoría de las personas sin una variante APOE4.

“El punto crucial es que estas personas suelen mostrar síntomas 10 años antes que otras formas de la enfermedad de Alzheimer”, dijo la Dra. Reisa Sperling, neuróloga del Mass General Brigham en Boston y autora del estudio.

Y agregó: “Cuando se recuperan y se les diagnostica clínicamente, porque muchas veces son más jóvenes, tienen más patologías. »

Las personas con dos copias, conocidas como homocigotos APOE4, representan entre el 2 y el 3 por ciento de la población general, pero representan entre el 15 y el 20 por ciento de las personas con demencia de Alzheimer, dicen los expertos. Las personas con una sola copia representan entre el 15 y el 25 por ciento de la población general y alrededor del 50 por ciento de los pacientes con demencia de Alzheimer.

La variante más común se llama APOE3, que parece tener un efecto neutral sobre el riesgo de Alzheimer. Aproximadamente el 75 por ciento de la población general posee una copia de APOE3 y más de la mitad de la población general posee dos copias.

Los expertos en Alzheimer que no participaron en el estudio dijeron que clasificar la enfermedad de dos copias como enfermedad de Alzheimer determinada genéticamente podría tener implicaciones significativas, incluido el fomento del desarrollo de fármacos más allá del enfoque reciente en tratamientos que apuntan y reducen el amiloide.

El Dr. Samuel Gandy, investigador de la enfermedad de Alzheimer en Mount Sinai en Nueva York, que no participó en el estudio, dijo que los pacientes con dos copias de APOE4 enfrentaban riesgos de seguridad significativamente mayores relacionados con los medicamentos antiamiloide.

Cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el medicamento antiamiloide Leqembi el año pasado, exigió un recuadro negro que advirtiera en la etiqueta que el medicamento puede causar “eventos graves y potencialmente mortales”, como hinchazón y sangrado en el cerebro, en particular. para personas con dos copias de APOE4. Algunos centros de tratamiento han decidido no ofrecer Leqembi, una infusión intravenosa, a estos pacientes.

El Dr. Gandy y otros expertos dijeron que clasificar a estos pacientes como portadores de una forma genética distinta de la enfermedad de Alzheimer impulsaría el interés en desarrollar medicamentos seguros y eficaces para ellos y agregaría urgencia a los esfuerzos actuales destinados a prevenir el deterioro cognitivo en personas que aún no la padecen. síntomas. .

“En lugar de decir que no tenemos nada para usted, busquemos un ensayo”, dijo el Dr. Gandy, y agregó que estos pacientes deberían incluirse en los ensayos a una edad más temprana, dado el inicio temprano de sus afecciones.

Además de intentar desarrollar fármacos, algunos investigadores están explorando la edición de genes para convertir APOE4 en una variante llamada APOE2, que parece proteger contra la enfermedad de Alzheimer. Otro enfoque de terapia génica que se está estudiando consiste en inyectar APOE2 en el cerebro de los pacientes.

El nuevo estudio tenía algunas limitaciones, incluida una falta de diversidad que podría hacer que los resultados fueran menos generalizables. La mayoría de los pacientes del estudio eran de origen europeo. Aunque dos copias de APOE4 también aumentan significativamente el riesgo de Alzheimer en otras etnias, los niveles de riesgo difieren, dijo el Dr. Michael Greicius, neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, que no participó en la investigación.

“Un argumento importante en contra de su interpretación es que el riesgo de enfermedad de Alzheimer entre los homocigotos APOE4 varía ampliamente según los diferentes ancestros genéticos”, dijo el Dr. Greicius, coautor de un estudio que encontró que las personas blancas con dos copias de APOE4 tenían 13 veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Los blancos que tenían dos copias de APOE3, mientras que los negros que tenían dos copias de APOE4 tenían 6,5 veces más riesgo en comparación con los negros que tenían dos copias de APOE3.

“Esto tiene implicaciones cruciales cuando se trata de asesorar a los pacientes sobre su riesgo genético de padecer la enfermedad de Alzheimer en función de su ascendencia”, dijo, “y también habla de algunos aspectos genéticos y biológicos que aún están por explorar. Descubra quiénes tienen probabilidades de sufrir la enfermedad de Alzheimer”. la causa de esta enorme diferencia en el riesgo”.

Según la comprensión genética actual de la enfermedad de Alzheimer, menos del 2 por ciento de los casos se consideran de origen genético. Algunos de estos pacientes han heredado una mutación en uno de los tres genes y pueden desarrollar síntomas a partir de los 30 o 40 años. Otros son personas con síndrome de Down, que tienen tres copias de un cromosoma que contiene una proteína que a menudo conduce a lo que se llama enfermedad de Alzheimer asociada al síndrome de Down.

El Dr. Sperling dijo que las alteraciones genéticas en estos casos alimentarían la acumulación de amiloide, mientras que APOE4 interferiría con la eliminación de la acumulación de amiloide.

Según la propuesta de los investigadores, tener una copia de APOE4 seguiría considerándose un factor de riesgo y no suficiente para causar la enfermedad de Alzheimer, dijo el Dr. Fortea. Es inusual que las enfermedades sigan este patrón genético, llamado “semidominancia”, con dos copias de una variante que causa la enfermedad pero una copia solo aumenta el riesgo, dijeron los expertos.

La nueva recomendación planteará dudas sobre si las personas deberían hacerse la prueba para determinar si son portadoras de la variante APOE4.

El Dr. Greicius dijo que hasta que haya tratamientos para personas con dos copias de APOE4 o pruebas de terapias para prevenir que desarrollen demencia, “Mi recomendación es que si no tienes síntomas, definitivamente no debes determinar tu estado de APOE”.

Y añadió: “En este momento sólo causará dolor. »

No será posible encontrar maneras de ayudar a estos pacientes lo suficientemente pronto, dijo el Dr. Sperling, y añadió: “Estas personas están desesperadas, lo han visto a menudo en ambos padres y realmente necesitan terapia”. »